多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳线癌上皮细胞中的 B7-H4 增进恶性肿瘤进展情况

著者建设半个种原位乳线纤维癌症膜系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 组识癌肿瘤上皮内部膜预防接种到野山型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 偏差同质性能够抑制性了免役的功能一切正常的小鼠的肉瘤成长（图1 a-b），与 WT 肉瘤相对于，在 B7-H4-KO 肉瘤中验测到大量的肉瘤浸润性 CD8+ T 组识癌肿瘤上皮内部膜，TNF-α 造成加入（图1c）；不仅而且，B7-H4-KO 肉瘤组识有大量的干组识癌肿瘤上皮内部膜样 TCF-1+CD8+T 组识癌肿瘤上皮内部膜和少点的耗竭 TOX+CD8+ T 组识癌肿瘤上皮内部膜（图 1 d-g）。一些数据库表面内源性 B7-H4 在小鼠乳线纤维癌中享有免役能够抑制性角色。

图1 乳线癌血细胞中的 B7-H4 有助于肿癌进况（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可防范其溶酶体光降解

PTM 调核脂肪酸维持性和亚肿瘤体细胞膜精确定位。能够 药理学学阻绝人甲状腺 MDA-MB-468 癌肿瘤体细胞膜中有差异 款式的 PTM 做好了建立，找到棕榈酰化控药品 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）不错消减了 B7-H4 核核淀粉酶的水平（图2a）。与之反之的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的控药品），可提高网站B7-H4 核核淀粉酶的不断增加（图2 b-f）。所以，棕榈酰化可能维持很多小鼠人与甲状腺癌肿瘤体细胞膜中的 B7-H4 核核淀粉酶表达出来。另，能够 增添溶酶体控药品或溶酶体助消化酶控药品，可追回2-BP造成的的B7-H4可溶解（图2 k-m），证明B7-H4 能够 棕榈酰化抵御溶酶体介导的可溶解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可以防止其溶酶体挥发（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 促使 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，危害性癌肿免疫系统

选用质谱 （MS） 加测 B7-H4 的棕榈酰化，遇到棕榈酰基处在 Cys130 残基上，位点转变（C130A）可观减轻了其棕榈酰化技术水平（图3a）。与WT相较于，C130A B7-H4未受2-BP所致的氨基酸质化学降解，说明怎么写C130 的棕榈酰化这对保证 B7-H4 保持稳定义意义重大的（图3 b-c）。 进十步凭借mRNA表现方式、生物技术素交换法（ABE）、免疫检测共乳浊液（CO-IP）、过表现方式或shRNA敲低等手段（图3 d-i），判定ZDHHC3是 B7-H4 的主耍棕榈酰基移动酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠淋巴良性肿癌模式中，淋巴良性肿癌成长亦缓解（图3 j-k），淋巴良性肿癌侵及性 CD8+ T 細胞的总数和百分数都有一定增添，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 細胞品质增大，相应 TCF-1+TOX-CD8+ 干細胞样 T 細胞的增添（图3 l-q），表述 ZDHHC3 安稳 B7-H4 并介导 T 細胞控制，关键在于支持系统淋巴良性肿癌重大进展。

图3 ZDHHC3 促使 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，然而侵害恶性肿瘤免疫系统

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

本文总结ppt

PTM 会影响力淀粉酶质含量质的特质，使给定淀粉酶质含量质就可以对内部内化和外源条件刺激完成效果适应性。棕榈酰化在很多种小鼠猫和狗乳腺癌癌内部中都是种与众不同的 PTM，可提高认识淀粉酶质含量的平稳性。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并拒接其在溶酶体的生物溶解，此制度化供应两个靶向疗法疗法治療策略：首要种是靶向疗法疗法治療肿癌 ZDHHC3 以彻底消除 B7-H4 棕榈酰化，然后弄坏 B7-H4 淀粉酶质含量的平稳性；最后种考虑是靶向疗法疗法治療溶酶体，引起 B7-H4 生物溶解促使，然后治療 B7-H4 表达爱肿癌的病人。

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学习资料：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.