心肌氯纶化是大部分肝脏妇科疾病不良现象效果的重中之重要素，现如今欠缺随便对於成氯纶人体细胞的的效果调理。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是阐明了心肌合成纤维化的全新升级有这种情况体系，还遇到了一大款已获准口服药的新功能，为这一个技术难题引致了挑战性防止规划。

科学研究的结果

01、关键靶点

SNO-PKM2在心肌棉纤维化中炎症因子朋友上升

研究通过S-亚硝基化体现淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出来于CFs、心肌组织中未加测到，拥有主要探讨人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是呈现特征。上述表明首先清晰SNO-PKM2是心肌纤维板化的特男人呈现血清，为制度的研究冻结中心靶点。

图1 SNO-PKM2在心房植物纤维化具体步骤中身高

02、呈现位点

Cys49和Cys326是至关重要功能性位点

依据色谱仪色谱-关联质谱数据分析，深度贫困技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现首要位点。功能模块校验呈现，恐惧内源性PKM2后，依据展示Cys49/326S双基因突变体（MUT）可齐全阻绝AngII介导的SNO-PKM2身高，并阻止CFs缴活标识物α-SMA展示，且不引响基线阶段下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化有在Cys49/326位点

03作用边际效应

SNO-PKM2减缓PKM2生物驱动器CFs系统激活

的成分研究展现Cys49和Cys326座落在PKM2催化剂的作用的成分域，装饰后就直接变低PKM2酶渗透性，损坏其高渗透性四聚体的成分（双变异体可修复）。技能上，SNO-PKM2依据减缓PKM2，发生糖酵解受阻碍、磷酸戊糖手段激话的代谢转化重java开发，还引起线粒体耗氧率变低、ROS身高、膜电势找不到，以后进一步推动CFs增值能力及向肌成弹性纤维内部差异性。心衰病人心肌集体中PK酶渗透性不错超过供体，手机验证了这技能修改。

图3 SNO-PKM2加快心脏病成食物氯纶細胞向肌成食物氯纶細胞变化

04、原子核策略

GSN依靠行业控制线粒体过于分列

实现免疫检测共水解切合质谱研究，筛分出与PKM2互为角色的凝溶胶血清（GSN）为核心内容下面分子结构。实验室核实，AngII敏感后，PKM2与GSN切合变弱，GSN与牵引力相关血清1（DRP1）切合提高。新机制上，SNO-PKM2实现大幅度降低PKM2四聚化，缓解压力GSN，使得DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体装运，带来线粒体过重分裂主义，最终能够系统激活CFs。敲低GSN或减缓CaMKII可阻绝该期间，逆袭合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依赖于性的方法介导DRP1的线粒体转位

5、机体校验

PKM2敲除会加重纤维板化，基因变异体可挽回

整合CFs特异形PKM2能力性敲除（cKO）小鼠，TAC小手拆线后表明：cKO小鼠心房收拢/舒张工作退化（EF、FS拉低，E/E’身高），心肌肥大、胶原形成沉积强势不断增加，证明CFs中PKM2损坏加剧钎维化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双突变的体后，下列病理报告表型均强势治愈，而转染野生穿山甲型PKM2暂无的效果，同一时间心肌聚集中SNO-PKM2标准、线粒体分列系数灰复日常。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠引发肾脏肥大和肾脏玻璃纤维化

06、治疗方法潜能

mitapivat药量依赖症性排解纤维材料化

身体之外实验室设计提示，mitapivat摄入量依赖感性增高PKM2活力性，大大减少玻纤化标志图片物形容；体中实验室设计中，TAC小鼠提供给mitapivat（10/50mg/kg，没日两回）后，心理用途、心肌肥大及玻纤化均相关系数增强（P<0.0001），高摄入量能够让EF、FS取决于常规级别。不但，mitapivat具有防（TAC后会给药）和医疗（TAC后2周给药）影响，且无比较突出肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预治理 减少了TAC促进的心肌人造纤维化和心血哀竭

软文个人总结

本研究方案探讨内容中第一次表明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌玻璃玻纤化”的详尽缘由：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌淡化，根据调节其生物与四聚化、干涉GSN互不目的，驱动器DRP1介导的线粒体过头裂开，进而解锁CFs。PKM2解锁剂（尤为是mitapivat）可抑制此病理径路，有用得到缓解玻璃玻纤化。mitapivat已新批药学采用，安全防护性准确，有希望更快助推至心肌玻璃玻纤化药学研究方案探讨，为一种不足靶向疗法治療的患病可以提供新原则。

拜谱总结

该设计立即体现SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1径路驱动器线粒体过量裂变，以后刺激卡心肌成仟维棉血细胞造成心肌仟维棉化；FDA将建类药mitapivat可采用刺激卡PKM2恰恰能阻隔该径路，为心肌仟维棉化展示 新治愈策略性。

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考虑期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.